放疗
01.IMRI技术
IMRI在有效满足肿瘤靶区的照射剂量时有效保护周围正常组织。对于复发鼻咽癌的治疗,有效保护正常组织有特别重要意义。
02.放疗剂量及分割方式
照射剂量越高LRC率越好,但邻近正常组织无法耐受,严重并发症明显增加。然而照射剂量过低,肿瘤控制下降,疗效下降。基于目前研究无法给出最佳照射总剂量、分割剂量和分割方式的推荐。
目前指南推荐在保证重要ORA耐受剂量情况下,照射总剂量可考虑予以60Gy或BED10(按肿瘤的α/β等于10时计算的BED)>60Gy,不应追求过高照射剂量。分割照射方式以常规分割为主,超分割放疗应以临床研究为主。
03.再程放疗的照射靶区
1)肿瘤GTV:GTVnx包括影像学及临床检查可见的原发肿瘤部位,GTVnd为符合诊断标准的颈部转移性淋巴结。
2)临床GTV:针对临床靶区,目前没有一个统一标准,鼻咽癌高发区的肿瘤中心的CTV勾画并不一致。复发鼻咽癌均不考虑淋巴结引流区预防性照射。区域复发仅照射转移淋巴结所在区域。推荐CTV为GTV+5~10mm。
3)PTV是考虑照射时摆位误差、系统误差、器官移动及靶区变化等不确定因素引起的靶区剂量变化而在CTV和GTV外扩到一定安全范围以保证照射剂量,推荐外扩3~5mm。
04.OAR限量
OAR的限量是复发鼻咽癌再程放疗的难点,也是放射肿瘤科医生必须慎重考虑的因素。不同组织的放射损伤修复存在明显差异,放射损伤修复与器官组织类型、之前照射组织的大小以及放疗间隔时间有关。
05.其他照射技术
1)SRT:可分为分次SRT和SRS两种方式。该放疗技术是高精度的治疗方法,对于技术要求高,适合有经验的肿瘤中心开展。
2)BT:单独BT只适合于肿瘤病变较小的肿瘤,应选择病变厚度<10mm的病例。对于病变体积较大者可选用外照射联合近距离照射,联合外照射可提高LC率。
3)质子重离子放疗:质子放疗在复发头颈癌中的应用,初步研究已经证明是安全可行的,与其他放疗方式相比,质子放疗能否带来生存获益和降低并发症还需进一步研究。
手术
无手术禁忌症,多学科综合治疗讨论评估为可切除rT1和rT2期复发鼻咽癌,可考虑行手术治疗,其中鼻内镜下手术切除更优。对于T1期小病灶者进行内镜下微波电凝同样可以考虑。
局部复发鼻咽癌挽救性外科手术方式众多,包括传统开放式手术以及日趋成熟的鼻内镜技术。传统开放式手术存在入路行程长、视野窄、暴露欠佳、破坏结构多、创伤大等术后并发上颌骨坏死、腭瘘、面部麻木、面部瘢痕等并发症大等问题,严重影响患者生活质量,目前常用鼻内镜下鼻咽癌切除术。
化学治疗
鼻咽癌是对化疗最敏感的头颈部肿瘤,但由于缺乏大型的Ⅲ期随机临床试验的验证,标准的一线化疗方案并不确定。
目前临床上常用的一线方案组合是以铂类联合氟尿嘧啶、紫杉类和吉西他滨为主,PF(顺铂+氟尿嘧啶)是最常见的一线方案,最近研究表明吉西他滨联合顺铂的化疗方案有较高的反应率和良好的耐受性,疗效优于氟尿嘧啶联合顺铂。目前部分临床研究开始采用TP(多西紫杉醇+铂类)或TPF(多西紫杉醇+铂类+氟尿嘧啶)方案替代PF作为一线化疗方案。
分子靶向治疗
鼻咽癌组织高表达EGFR和VEGFR,针对EGFR或VEGFR的靶向治疗成为鼻咽癌的治疗选择。常用EGFR单克隆抗体(西妥昔单抗、尼妥珠单抗)、VEGFR单克隆抗体(贝伐单抗)、酪氨酸及酶抑制剂(吉非替尼、索拉非尼等)及重组人血管内皮抑制素等。
EGFR在鼻咽癌中表达率非常高,其中约50%过表达,高表达与肿瘤侵袭性、转移和放疗/化疗抵抗增加有关。Ⅲ期EXTREME研究证实,西妥昔单抗联合铂类/氟尿嘧啶可显著提高复发和/或转移性头颈部癌患者的OS率,是标准的一线方案。
中国专家共识2013版建议在有条件的复发/转移鼻咽癌患者的一线化疗中,推荐加用西妥昔单抗(Ⅱb类证据),然而需要进一步前瞻性临床研究明确。
2017年ASCO报道的前瞻性多中心的Ⅱ期临床研究,初步结果显示PF联合尼妥珠单抗治疗复治转移NPC近期疗效及治疗耐受性均较好。
此外,小分子抑制剂如厄洛替尼、吉非替尼、索拉非尼等在复发转移鼻咽癌的应用也显示良好的近期疗效,但病例数较少、证据级别不足。近年来,抗血管生成药物也给转移性鼻咽癌治疗带来了新的选择。
因此,无论是初诊或治疗后转移的鼻咽癌化疗过程中,均可酌情考虑联合靶向药物提高疗效。
免疫治疗
免疫治疗是近年的研究热点和突破之一,PD-1/PDL-1更是给晚期患者带来了希望。
KEYNOTE-028研究的鼻咽癌队列入组了组织学确诊的局部晚期或转移性PD-L1表达阳性的NPC,患者为标准治疗失败或不适合接受标准方案治疗。
在中位随访20个月后,中位的至治疗起效时间,DOR和SD持续时间分别为1.9个月,17.1个月和5.6个月。研究者评估的所有患者的中位PFS为6.5个月,6个月和12个月的PFS率分别为50.0%和33.4%,中位OS,6个月和12个月的OS率分别为16.5个月,85.2%和63.0%。研究结果提示Pembrolizumab单药治疗PD-L1阳性的RM-NPC,显示出可以接受的安全性和非常有前景单抗肿瘤活性,且安全性可管理。
此外,包括EBV疫苗、重组腺病毒载体等在内的免疫治疗在转移性鼻咽癌中均有小样本探索性研究,但目前成熟可借鉴临床应用的研究较少,反复治疗失败的患者可优先考虑进入相关临床试验。
总之,免疫治疗治疗复发鼻咽癌的证据较少,值得探索,但其费用较高,临床治疗时需综合考虑。